在细胞核中的位置预示着染色体异常
单细胞分析表明，染色体在细胞核中的 3D 位置有助于它们参与与癌症相关的基因组重排的可能性。
正常人类细胞的每条染色体都有两份拷贝。相比之下，许多癌细胞的染色体数量异常，要么有额外的拷贝，要么缺少一些。这种异常的最常见原因是细胞分裂缺陷，例如，未能在两个新形成的子细胞之间平均分配细胞的染色体。最近Klaasen等人报告了细胞分裂前染色体在细胞核中的 3D 位置会影响它们在子细胞中被错误分配的可能性（文章链接： https://www.nature.com/articles/s41586-022-04938-0）。
作者想要回答一个简单的问题。是否所有染色体在细胞分裂过程中都有相同的错误分离机会？为了解决这个问题，Klaasen 及其同事使用了几种类型的人类细胞，将其培养在细胞分裂过程中染色体倾向于出现错误分离的条件下。他们使用单细胞的 DNA 测序来全面监测所有子细胞中的染色体组。引人注目的是，他们的结果表明并非所有染色体都以相同的频率错误分离。有些比其他的更有可能被错误地整合到子细胞中，或者在称为微核的结构中被发现，微核是异常的类核结构，通常只包含一条染色体，并且可以在有缺陷的细胞分裂过程中形成。
作者进一步探究是什么原因让染色体特别容易发生错误分离，但是没有发现染色体错误分离与几个染色体特征（着丝粒的区域的大小或染色体“臂”的长度）的明确关系。然而，他们发现染色体错误分离与细胞分裂前染色体在细胞核中的 3D 位置的拥有很稳健的相关性（robust correlation）。通常位于更外围和更靠近细胞核膜的染色体比位于细胞核中心的染色体更容易被错误分离。Klaasen等人使用几种方法表明染色体的位置可以决定其命运。最明显的是，对通常位于中心的染色体进行人工束缚，使其重新定位到核外围，导致其更频繁的错误分离。
与中心染色体相比，外周染色体更容易出现缺陷的机制来源来自活细胞成像的结果。作者监测了分裂细胞中的中心和外周单个（individual）的染色体，发现外周染色体在分裂细胞的中间——即所谓的中期板——比中央染色体需要更长的时间才能正确对齐。
总之，这些观察结果提出了一种机制模型，该模型基于我们对染色体在细胞分裂过程中的行为方式的了解（图 1）。当细胞在细胞周期的前中期阶段开始分裂时，会形成一种称为有丝分裂纺锤体的细长结构，由称为微管的蛋白质丝组成；它附着在每条染色体的着丝粒上，有助于在分裂细胞的中间对齐染色体。随后，在细胞分裂的后期阶段，纺锤体将染色体拉到两个新形成的子细胞中。 Klaasen et al提出外围染色体比中央染色体更容易被错误分离，因为它们需要更长的时间才能到达细胞的中间进行对齐，并且也需要更长的时间来定位自己，由此导致的染色体分裂准备延迟可能会增加错误分离的可能性。
Klaasen 及其同事的结果建立在并扩展了之前关于基因组组织的几项观察结果。人们早就知道，染色体在细胞周期的细胞间期（interphase stage of cell cycle）是非随机地定位在细胞核中的。染色体相对于核外围（nuclear peripheral position）的位置与染色体大小和整体转录活性相关，较小且具有转录活性的染色体优先位于细胞核中心。与这些发现一致，Klaasen等人观察到了染色体大小对错误分离频率的贡献。新的结果表明，染色体位置在确保正确的染色体分离方面也有作用。
异常数量的染色体或非整倍体与唐氏综合症等疾病有关，但也是某些类型癌症的一个特别突出的标志。此外，先前已经证明了染色体在癌症中的 3D 定位在另一种常见类型的癌症相关基因组重排，即染色体易位（translocation），的作用。当两个断裂的 DNA 染色体片段错误地重新连接形成杂交染色体时，就会发生这种重排?；钐逑赴纷伲╨ive-cell tracking）显示染色体易位倾向于在间期细胞核中靠得很近的染色体之间形成。 因此，染色体的 3D 位置似乎可以通过多种方式促进癌症基因组重排。
最后，众所周知，基因组重排的类型和核缺陷所涉及的染色体在不同组织的肿瘤之间通常有所不同。这种现象部分是由生长选择引起的——由于它们包含的特定基因重排而具有生长优势的细胞优先增殖。Klaasen 及其同事的工作表明，此外，染色体的 3D 位置可能通过影响哪些染色体参与非整倍性，从而导致癌症中基因组重排的这种组织特异性。这个看法与** 3D 空间中染色体的排列通常是组织特异性**的观察结果一致。 与染色体位置驱动的错误分离相比，观察到的基因组重排的组织特异性有多少是由于生长选择引起的，这是一个有趣且重要的问题。不管答案如何，Klaasen 及其同事的研究证明了 3D 基因组组织在细胞和组织中的另一个功能作用。
参考来源：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-01865-y
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04938-0
