前言
这是《How the immune system works 6th》（《免疫学概览》）读书笔记的第4篇。从这一篇笔记开始，现在我们进入了本书第2章的学习，第2章主要学习天然免疫系统，涉及内容包括补体，吞噬细胞，模式识别受体等方面。
概述
多年以前，免疫学家们并没有过多地关注天然免疫系统，毕竟适应性免疫系统比较有意思。不过最近几年人们似乎又关注起了天然免疫（例如焦亡，炎症小体等等），因为天然免疫系统能够激活并控制适应性免疫系统。我记得在我以前翻译的那篇《免疫学未来25年展望》里，有一个免疫学研究人士也提到了，在2011年诺贝尔医学奖颁给了天然免疫的研究以来（注：这里指的是2011年，布鲁斯·博伊特勒(Bruce Beutler，美国)、朱尔斯·霍夫曼(Jules A Hoffmann，法国)、拉尔夫·斯坦曼（Ralph Marvin Steinman，加拿大）三人因研究天然免疫获得的诺贝尔奖），天然免疫至此也成了免疫学的研究热点。
现在我们来设想一下，如果你被细菌感染了，并且这种感染一旦不受控制，你就明白天然免疫的快速反应的重要性了。细菌的繁殖速度非?？?，当细菌进入你的体内时，它每隔30分钟就增长一倍，如果在营养无限供给，一天就能生成约100万亿个细菌。如果你自己培养过细菌（相信提质粒的同学都摇过菌），含有1万亿个细菌的1升培养基的密度是极大的，一个单一细菌系列一天就能产生约100升的高密度培养基，而人的血液总体积也不过5升，如果没有天然免疫系统，我们人类显然会遇到大麻烦。
补体系统
补体系统(complement system)含有大约20种不同的蛋白，它们共同发挥作用消灭病原体，并向其他免疫系统成员发出开始进攻的信号。补体系统是一个非常古老的系统，在大约7亿年前，海胆就进化出了补体系统。在人类方面，补体蛋白在胎儿发育的前三个月就产生了，所以这个重要的系统在孩子出生之前就已经发育好了。事实上，那些先天性补体缺陷的人类通常生存不了多久。
补体这个系统并不太好学，但学习它的思路跟其它的免疫成员是一样，也就是说，补体必须被激活后才能发挥作用。补体激活有三条途径，第一个是经典激活途径，这一途径依赖于抗体，我们后面会提到这个途径。最终补体发挥功能与它的不同激活方法关系不大。
替代途径
第二个激活补体的是替代途径(alternative pathway)，虽然这个途径在进化上可能先于经典激活途径出现，但是由于经典途径是免疫学家们第一个发现的补体激活途径，因此才叫经典途径，第二个发现的就叫替代途径了。
补体系统的蛋白主要是由肝脏产生的，并广泛分布在血液和组织中，其中最丰富的补体蛋白是C3，在人体中，C3分子会被不断地分解为两个片段，即C3a和C3b，其中C3b非?；钤?，它可以与两个常见的化学基团结合（这两个基团是氨基或羟基）。为什么是这两个基团呢，因为很多病原体，例如细菌表面的许多蛋白质和糖类都含有这两个基团，因此这个C3b片段就像一个“手榴弹”一样，到处寻找到目标（细菌），如下所示：
如果C3b分子在大约60微秒内没有找到这两个化学基团中的任何一个，那么它就会被水分子中和，游戏到此结束。这就说明了，C3分子必须正好接近入侵的细菌的表面，它才能诱导补体级联反应持续进行。一旦C3b与细菌表面结合，那么C3b就会稳定下来，另一种补体蛋白B就与C3b结合。然后，补体蛋白D出现，并将B的一部分剪掉，产生C3bBb，如下所示：
一旦C3bBb分子出现在细菌表面，那么接下来就会发生一系列有意思的事件了。C3bBb就像一把“锯子”一样，切割其他C3蛋白并将它们转化为C3b。因此，邻近的C3分子不必等到自发的剪切事件，此时C3bBb就能将C3它们转化为C3b分子，因此C3bBb分子也被称为转化酶(convertase)，并且这一过程非常高效。一旦这个C3分子切割，它也能与细菌表面结合，如下所示：
这个过程可以持续进行，很快就会有很多C3b分子粘附在目标细菌的表面，每个分子都可以形成C3bBb转化酶，进而切割更多的C3分子。所有这些粘附和切割建立了一个正反馈回路，整个过程就像滚雪球一样。C3bBb可以与C3b的另一个分子结合，它们一起可以将补体蛋白C5剪裁成两个片段，其中C5b与其他补体蛋白(C6，C7，C8和C9)结合，形成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC)。C5b，C6，C7和C8会形成一个“手柄”，将复合物锚定在细菌的膜上。然后加入C9蛋白，形成一个通道，在细菌表面打开一个洞。一旦细菌表面形成一个洞，细菌随后就死亡了，如下所示：
补体系统除了对付细菌外，也能对付寄生虫，甚至是一些病毒。例如补体蛋白可在病毒表面构建膜攻击复合物，例如在病毒(如艾滋病病毒)上打孔。现在你可能会有疑问：在这些手榴弹（补体）到处爆炸的情况下，为什么补体系统不在我们自己的细胞表面形成膜攻击复合物呢？
答案就是，人类细胞采取了多种保护措施以防止这种情况的发生。事实上，人体内控制补体系统的蛋白质也非常多。例如，补体片段C3b可以被血液中的某些蛋白质，例如MCP加工为非活性形式。人类细胞上也有一种叫做衰变加速因子(DAF，decay accelerating factor)的蛋白质，它可以加速其它蛋白对转化酶C3bBb的破坏。这可以抑制补体正反馈循环的开始?；褂辛硪恢窒赴砻娴鞍證D59(也称为?；に兀┛梢宰柚笴9分子结合到新生的MAC上。
现在我们讲一个故事，说明人体的这些?；ご胧┑闹匾?。
当移植外科医生没有足够的人体器官来满足移植需求时，此时医生会考虑使用其它动物的器官。例如，猪就是器官就是修补选项之一，因为猪的饲养成本很低，并且它们的一些器官的大小与人类的差不多。作为人体器官移植的预实验，外科医生会先将猪的器官移植到狒狒体内。这个实验并不会成功，因此几乎是马上，狒狒的免疫系统开始攻击猪器官，几分钟内移植的猪器官就变成了血肉一团。这其中就是补体系统在发挥了作用。事实证明，猪的DAF和CD59不能控制灵长类的补体系统，因此未受?；さ闹砥鞴俸苋菀资艿结翎舨固逑低车墓セ鳌?/p>
这个故事告诉了我们补体系统的两个重要特征：
第一， 补体系统起发挥作用非常快。补体蛋白在血液和组织中的浓度很高，它们随时可以对抗任何表面带有多余羟基或氨基的病原体。
第二，如果细胞表面不受?；?，它就会受到补体的攻击。事实上，我们应该这样思考补体，补体系统会不断地扔下手榴弹，任何未受?；さ谋砻娑冀晌湔勘辍?/p>
凝集素途径
第三条激活补体的途径是凝集素途径(lectin activation pathway)。这种途径的主要成分是甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)，它主要是由肝脏合成的一种蛋白质，在血液和组织中以中等浓度存在。凝集素是一种能够与糖类（也就是碳水化合物）结合的蛋白质，甘露糖是一种糖类分子，存在于许多常见的病原体表面。例如，MBL已被证明可与酵母菌(如白色念珠菌，Candida albicans)、病毒(如HIV-1和甲流病毒)、许多细菌(包括沙门氏菌Salmonella和链球菌Streptococcus)以及寄生虫(如利什曼原虫Leishmania)结合。相反，甘露糖结合凝集素不与健康人类细胞和组织中的糖类结合。这是天然免疫系统的重要策略之一：天然免疫系统主要识别常见病原体表面上的糖类和脂肪的模式分子，而不是人类细胞表面上的糖类和脂肪的模式分子。
凝集素激活补体系统的方式非常简单。在血液中，MBL与另一种称为MASP的蛋白质结合。然后MBL与其靶点结合(例如细菌表面的甘露糖)时，MASP蛋白就像一种转换酶一样，将C3补体蛋白加工成C3b。因为C3在血液中非常丰富，所以这种加工非常高效。然后C3b片段可以结合到细菌的表面。因此，尽管替代激活途径是自发的，它可以被视为补体手榴弹随机地在各处爆炸，但凝集素的激活可以被认为是由MBL生成的补体“智能炸弹”。
补体的其它功能
除了构建膜攻击复合物外（第一个功能），补体系统还有另外两个重要的功能。
第二个功能， 当C3b附着在病原体的表面时，它可以被某个血清蛋白剪切，产生更小的片iC3b。i 这个前缀表示这种被切割的蛋白质现在还暂不能用于制造MAC。然而，它仍然粘附在病原体表面，它可以使病原体做好被吞噬的准备(也就是说，iC3b此时发挥的是调理作用），就像病原体可以被抗体调理一样。吞噬细胞（例如巨噬细胞）表面有可以与iC3b结合的受体，而经iC3b结合的病原体有助于被吞噬细胞吞噬。许多病原体的表面非?！罢郴?，巨噬细胞很难抓住它们，然而，当这些光滑的病原体表面被包裹着补体碎片时，吞噬细胞就更好地抓住病原体。因此，补体的第二个功能是修饰病原体的表面，从而有助于吞噬细胞的吞噬。
第三个功能，补体蛋白片段可以作为趋化剂(chemoattractants)，趋化剂的作用就是将其他免疫系统的成员招募到战斗地点。例如C3a和C5a是C3和C5的碎片，它们是在生成C3b和C5b时被剪掉的。这些碎片不会附着在病原体的表面。相反，它们在组织中释放出来，在那里它们作为趋化剂发挥作用。C5a是针对巨噬细胞的一种强大的趋化剂，可以激活巨噬细胞，使它们成为更有效的杀手。不过，C3a和C5a却被称为过敏性毒素(anaphylatoxins)，因为它们可以导致过敏性休克，我们将在后面部分中介绍。
因此，这里的结论就是，补体系统有着多重功能。补体可以通过构建膜攻击复合体来摧毁病原体；补体可以标记病原体以供吞噬细胞吞噬；补体可以提醒其他细胞我们机体正在受到攻击，并将它们引向战?。ㄇ骰饔茫?；补体还可以帮助激活其它免疫系统。最重要的是，补体的作用非常迅速。
下一篇笔记会介绍吞噬细胞。
