本篇文章主要介绍游离DNA的发现历史。
真核生物，DNA作为遗传物质主要存在于细胞核里面。血浆中竟然存在未被细胞包裹的DNA片段，最早是怎么发现的呢？
游离DNA的发现
令人惊奇的是早在1948年，就有两位研究者Mandel 和Metais发现在人体血浆中可以检测到DNA和RNA。要知道，沃森和克里克直到1953年才发现DNA双螺旋结构。显然1948年的发现在当时并未引起重视，毕竟当时连DNA分子的结构和功能都不知道，发现这一现象好像也没什么应用价值。
直到30年后的1977年，有研究者发现恶性肿瘤患者的血浆中游离DNA含量显著增加，并且发现患者康复后他们血浆中cfDNA的含量又降回去了。然而由于当时技术水平的限制，还无法直接证实这些增加的cfDNA是哪些组织（肿瘤组织还是其它正常组织）释放的。
1989年，Stroun发现肿瘤患者血浆中增加的cfDNA与肿瘤组织DNA有相似的物理特征。
直到1996年，测序技术的发展，多组学者在不同的研究中才同时证明肿瘤患者中显著提高的cfDNA水平源自肿瘤组织。
1999年，卢煜明运用PCR法扩增孕妇外周血浆中的Y染色体特异片段，证明怀有男胎的孕妇血浆中存在胎儿游离DNA。（卢神当时也是站在了巨人肩膀上）
血浆中游离DNA的组织起源
上面我们提到肿瘤患者的肿瘤组织会释放大量cfDNA到血浆中，孕妇血浆中也会存在大量的胎儿游离DNA。那么健康人体血浆中的游离DNA是哪些组织释放的呢？
目前我还没发现很好的基于cfDNA分析健康人体中血浆cfDNA组织起源的的文章，毕竟这还真不好做，目前能反应组织间释放cfDNA的特异性的方法主要包括两类：甲基化测序和cfDNA片段长度特点。
但从cfRNA角度却容易的多，不同组织表达不同的基因，其所转录的RNA在组织间有显著的特异性。Winston等就做了这样一件事，我们来看看结果。
cfRNA的结果告诉我们，全血是一个主要供体占总体约40%，淋巴结和骨髓分别贡献了约18%和13%，另外平滑肌、上皮细胞、胸腺和下丘脑等也有稳定的贡献。
目前认为cfDNA主要是由于细胞坏死或程序性死亡后释放到血液中去的，所以新陈代谢旺盛的组织往往会释放较多DNA片段，如造血组织、肿瘤组织。另外当经历器官移植手术后，由于免疫排斥反应，患者血液中往往会存在大量的新移植器官释放的DNA。
胎儿游离DNA的组织起源
女性怀孕后，其腹中的胎儿可以视为一个良性的肿瘤组织。研究发现，孕妇血浆中的胎儿游离DNA片段主要来自于胎盘滋养层细胞(trophoblast)，不是直接来自胎儿。直接证据来自Alberry等的研究发现，他们发现有些Anembryonic gestation孕妇（即胎盘正常发育，胎儿缺失）依然可以不断释放正常量的游离胎儿DNA片段到孕妇血液中。
目前商业的无创产前检测（NIPT）都是基于孕妇血浆的游离DNA，有人担心，如果胎盘滋养层而不是胎儿本身是胎儿游离DNA的主要供体，那会不会有问题呢？科学家们早就考虑到了这一点，其实胎盘滋养层和胎儿都是由同一个囊胚发育而来，因此胎盘滋养层和胎儿有相同的遗传物质组成。有些特殊的情况，胎盘组织在后期发育中，发生遗传变异，导致胎盘DNA与胎儿DNA不一致，这是导致NIPT假阳性或假阴性的一个重要原因。
胎盘是啥？根据维基百科，胎盘是一个通过脐带连接胎儿和子宫壁的临时器官，主要发挥为胎儿发育传输营养物质等作用。下面是人类胚胎早期发育过程的示意图：
